Tác dụng chống ung thư của Fucoidan: đánh giá cả nghiên cứu in vivo và in vitro
Tác dụng chống ung thư của Fucoidan: đánh giá cả nghiên cứu in vivo và in vitro
Dữ liệu liên quan
trừu tượng
Fucoidan là một loại polysaccharide, có nguồn gốc từ tảo nâu và bao gồm dư lượng fucose sunfat. Nó đã cho thấy một loạt các hoạt động sinh học trong các nghiên cứu cơ bản, bao gồm nhiều yếu tố như chống viêm, chống ung thư, chống virus, chống oxy hóa, chống đông máu, chống huyết khối, chống tạo mạch và chống Helicobacter pylori, v.v. một bệnh đa yếu tố do nhiều nguyên nhân. Hầu hết các loại thuốc hóa trị hiện nay để điều trị ung thư đều được dự kiến sẽ loại bỏ các cơ chế bãi bỏ quy định thông thường trong tế bào ung thư. Tuy nhiên, nhiều mô khỏe mạnh cũng bị ảnh hưởng bởi các tác dụng gây độc tế bào hóa học này. Các nghiên cứu hiện tại đã chứng minh rằng Fucoidan có thể trực tiếp thực hiện các hoạt động chống ung thư thông qua việc ngăn chặn chu kỳ tế bào, gây ra apoptosis, v.v., và cũng có thể gián tiếp tiêu diệt các tế bào ung thư bằng cách kích hoạt các tế bào tiêu diệt tự nhiên, đại thực bào, v.v. Fucoidan được sử dụng như một chất chống ung thư mới. -thuốc điều trị khối u hoặc như một chất bổ trợ kết hợp với thuốc chống khối u vì hoạt tính sinh học cao, nguồn rộng, khả năng kháng thuốc thấp và tác dụng phụ thấp. Bài viết này xem xét cơ chế mà Fucoidan có thể loại bỏ các tế bào khối u, trì hoãn sự phát triển của khối u và phối hợp với các thuốc hóa trị chống ung thư trong ống nghiệm, in vivo và trong các thử nghiệm lâm sàng.
Lý lịch
Ung thư là một căn bệnh đa yếu tố do nhiều nguyên nhân gây ra. Nó chủ yếu được gây ra bởi những thay đổi di truyền mắc phải, dẫn đến các tế bào khối u có được lợi thế sống sót hoặc tăng trưởng [ 1 ]. Sự xuất hiện của nó là một quá trình phức tạp với nhiều yếu tố và nhiều bước, liên quan chặt chẽ đến nhiễm trùng, hút thuốc, phơi nhiễm nghề nghiệp, ô nhiễm môi trường, chế độ ăn uống không hợp lý, di truyền và các yếu tố khác [ 2 – 4 ]. Nó có các đặc điểm sinh học như biệt hóa tế bào và tăng sinh bất thường, mất kiểm soát tăng trưởng, xâm lấn và di căn [ 5 ]. Di căn khối u là một trong những nguyên nhân quan trọng gây tử vong cho bệnh nhân ung thư [ 6 ]. Sự truyền tín hiệu nội bào bất thường và sự kích hoạt liên tục các con đường tế bào thường liên quan chặt chẽ đến sự tăng sinh và sống sót của tế bào khối u. Ví dụ, đường truyền tín hiệu PI3K-AKT-mTOR đã thu hút nhiều sự chú ý do nó liên quan đến việc điều chỉnh các chức năng tế bào khác nhau bao gồm dịch mã RNA thông tin (mRNA), điều hòa chu kỳ tế bào, phiên mã gen, apoptosis, autophagy và trao đổi chất [ 7 ]. Hiện nay, việc điều trị ung thư chủ yếu dựa vào phẫu thuật, xạ trị và hóa trị. Nhưng tác dụng phụ nghiêm trọng nên hiệu quả chữa bệnh còn hạn chế. Vì vậy, việc tìm kiếm các chất tự nhiên có độc tính thấp là một trong những ưu tiên nghiên cứu hiện nay của các nhà khoa học. Người ta đã phát hiện ra rằng một số chiết xuất tự nhiên nhắm vào các con đường truyền tín hiệu cụ thể có thể ức chế hoặc trì hoãn quá trình gây ung thư ở các giai đoạn khác nhau và có các đặc điểm, chẳng hạn như tính đặc hiệu nhắm mục tiêu, độc tính tế bào thấp và dễ dàng gây ra apoptosis tế bào ung thư [ 8 ].
Fucoidan đã được sử dụng như một chất bổ sung dinh dưỡng y tế ở châu Á trong một thời gian dài do đặc tính chữa bệnh của nó, bao gồm cả tác dụng chống ung thư. Nó là một loại carbohydrate sunfat có nguồn gốc từ tảo nâu biển [ 9 ]. Hoạt động chống ung thư của Fucoidan đã được nghiên cứu rộng rãi và các báo cáo nghiên cứu sớm nhất xuất hiện vào những năm 1980 [ 10 ]. Một số lượng lớn các thí nghiệm cho thấy Fucoidan có thể chống lại sự tăng sinh tế bào khối u và sự phát triển hoặc di căn của khối u bằng cách gây ra apoptosis tế bào và ức chế sự hình thành mạch [ 11 ]. Đánh giá này tóm tắt tiềm năng điều trị chống ung thư của Fucoidan như một loại thuốc biển tự nhiên dựa trên những tiến bộ gần đây từ các thí nghiệm in vitro và in vivo.
Fucoidan
Nguồn và cấu trúc
Tảo nâu, rong biển phân bố rộng rãi ở nhiều vùng biển lạnh khác nhau, là một nhóm lớn thực vật biển, chủ yếu bao gồm Sargassum, Fucus, v.v. Tảo nâu cũng rất giàu hoạt chất như polysaccharides, terpenoid, protein, polyphenol, sterol , các chất tuần hoàn lưu huỳnh nhiều vòng, macrolide, nguyên tố vi lượng và Fucoidan là một trong số đó [ 12 ]. Fucoidan là thành phần dính-trượt có nguồn gốc từ bề mặt của tảo nâu. Người ta thường sử dụng nước, axit loãng hoặc kiềm để chiết xuất fucoidan từ rong biển, nhưng những phương pháp này thường mất nhiều thời gian và lượng thuốc thử lớn [ 13 ]. Với sự tiến bộ không ngừng của khoa học công nghệ, con người đã cải tiến các phương pháp chiết xuất truyền thống và phát triển thêm một số phương pháp mới. Vi sóng hoặc siêu âm được sử dụng để điều khiển các phân tử nước trong tế bào rung động, từ đó phá vỡ tế bào và nâng cao hiệu quả của phương pháp chiết nước truyền thống [ 14 ]. Chiết xuất hỗ trợ enzyme là sử dụng enzyme để hòa tan thành tế bào và giải phóng nội dung tế bào. Phương pháp này có hiệu suất xúc tác và độ đặc hiệu cao [ 15 ].
Cấu trúc hóa học của fuoidan rất phức tạp, gồm 2 chuỗi chính, chuỗi (I) chỉ được hình thành bởi các gốc α- l -fucopyranose liên kết với (1 → 3). Tuy nhiên, chuỗi (II) lần lượt bao gồm các gốc α- l -fucopyranose được liên kết với (1 → 3) hoặc (1 → 4) (như trong Hình 1 ) [ 16 ]. Hàm lượng α -l -fucose trong Fucoidan là 34–44%. Tương tự như vậy, nó bao gồm các monosacarit khác bao gồm galactose, xyloza, mannose, axit uronic, v.v. Tuy nhiên, tất cả chúng đều chiếm dưới 10% toàn bộ sự hình thành polysacarit [ 17 ]. Nhóm axit sulfuric hầu hết nằm ở vị trí C-4, trong khi chỉ một số ít nằm ở vị trí C-3 [ 18 , 19 ]. Nó là một loại Heteropolysaccharide tự nhiên [ 20 , 21 ].
Liều lượng và đường dùng
Do nguồn gốc và phương pháp tinh chế khác nhau nên liều lượng Fucoidan thay đổi rất nhiều trong các thí nghiệm trong ống nghiệm. Hsu và cộng sự. điều trị tế bào ung thư phổi A549 bằng Fucoidan thì họ phát hiện ra rằng Fucoidan ức chế 50% sự tăng sinh tế bào của A549 sau 48 giờ (nồng độ chỉ 100 μg/mL) [ 22 ]. Trong khi ở một nghiên cứu khác, Wilfred et al. phát hiện ra rằng Fucoidan ở liều 700 μg/mL có thể ức chế 50% sự tăng sinh tế bào của cùng một tế bào ung thư sau 48 giờ [ 23 ]. Các nguồn Fucoidan khác nhau có thể là nguyên nhân chính dẫn đến sự khác biệt.
Các thí nghiệm in vivo trên chuột cho thấy nguồn, liều lượng, tần suất sử dụng và đường dùng Fucoidan có thể dẫn đến hoạt động chống ung thư khác nhau. Hoạt động chống ung thư của Fucoidan được nghiên cứu bởi Alekseyenko và cộng sự. ở chuột C57 được cấy ghép ung thư biểu mô tuyến phổi Lewis. Kết quả cho thấy rằng một mũi tiêm Fucoidan 25 mg/Kg không có tác dụng ức chế đáng kể đối với sự phát triển của khối u, trong khi những con chuột được dung nạp tốt khi tiêm Fucoidan nhiều lần với liều 10 mg/kg và thuốc cho thấy khả năng chống khối u đáng kể. (tỷ lệ ức chế tăng trưởng khối u là 33%) và hoạt động chống di căn (giảm 29%) [ 24 ]. Hầu hết các thí nghiệm in vivo đã được thực hiện bằng cách tiêm trong phúc mạc, và việc bổ sung Fucoidan vào thực phẩm, ống thông, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, v.v. cũng đã được nghiên cứu sâu. Các nghiên cứu hiện tại chỉ ra rằng các đường dùng khác nhau làm cho nồng độ và tốc độ trao đổi chất của Fucoidan trong cơ thể khác nhau đáng kể, do đó có tác động khác nhau đến sự xuất hiện và phát triển của khối u [ 25 – 27 ].
Chuyển hóa và độc tính
Trong vài thập kỷ qua, người ta thường tin rằng Fucoidan có trọng lượng phân tử lớn không thể được hấp thụ bởi ruột người do thiếu các enzym tiêu hóa tương ứng. Kết quả là, cơ chế tác dụng chống ung thư của Fucoidan bằng đường uống vẫn chưa rõ ràng [ 28 ]. Năm 2005, nghiên cứu lâm sàng về sự hấp thụ Fucoidan qua ruột người lần đầu tiên được phản ánh bởi Irhimeh et al. [ 29 ]. Kizuku và cộng sự. đã sử dụng các kháng thể đặc hiệu Fucoidan được chiết xuất từ Cladosiphon okamuranus (Okinawa Mozuku) trong phòng thí nghiệm của họ với phương pháp sandwich Elisa để nghiên cứu Fucoidan nhằm kiểm tra sự hấp thu Fucoidan của nguồn đặc biệt này trong ruột của chuột. Kết quả của họ minh họa rằng Fucoidan có thể được hấp thụ bởi các đại thực bào đường ruột và tế bào Kupffer [ 30 , 31 ]. Trong một thử nghiệm lâm sàng với 396 tình nguyện viên Nhật Bản, được thiết kế và hoàn thành bởi cùng một nhóm nghiên cứu, Fucoidan được phát hiện trong nước tiểu của 385 người sau khi uống Fucoidan và nồng độ khác nhau đáng kể. Nồng độ Fucoidan trong nước tiểu chủ yếu liên quan đến việc họ có sống ở tỉnh Okinawa hay không. Các tình nguyện viên sống ở vùng Okinawa có thói quen ăn Mozuku [ 32 ]. Năm 2010, Hehemenn và cộng sự. phát hiện ra rằng enzyme tiêu hóa rong biển được phát hiện ở những người Nhật thường xuyên ăn rong biển, tuy nhiên, những enzyme đó hiếm khi được tìm thấy ở những người Bắc Mỹ không thích rong biển [ 33 ]. Điều này cũng giải thích tại sao những tình nguyện viên sống ở vùng Okinawa có khả năng hấp thụ Fucoidan cao hơn. Sau khi uống Fucoidan, các enzyme có trong ruột sẽ giúp hấp thụ Fucoidan, chất này tích tụ trong gan và đào thải từ từ qua nước tiểu [ 32 ].
Hầu hết các thí nghiệm in vitro đã chứng minh rằng Fucoidan với nồng độ gây độc tế bào trên các dòng tế bào khối u không có tác dụng đối với sự phát triển và nguyên phân của tế bào bình thường [ 34 , 35 ]. Trong một thử nghiệm in vivo trên chuột Wister, liều 300 mg/kg được dùng bằng đường uống hàng ngày trong 6 tháng và không tìm thấy tác dụng phụ đáng kể nào. Tuy nhiên, khi các nhà nghiên cứu tăng liều lên 900–2500 mg/kg, nó sẽ gây rối loạn đông máu và thời gian đông máu kéo dài đáng kể [ 36 ]. Trong một thí nghiệm in vivo khác trên chuột Sprague–Dawley, các nhà nghiên cứu đã không quan sát thấy tác dụng phụ đáng kể khi dùng Fucoidan 0–1000 mg/kg đường uống trong 28 ngày. Sau đó họ tăng nồng độ lên 2000 mg/kg, ALT huyết tương tăng đáng kể [ 37 ]. Trong một thử nghiệm kết hợp Fucoidan và cyclophosphamide, chỉ tiêm Fucoidan 25 mg/kg một lần không ngăn được sự phát triển khối u của chuột và 3 trong số 10 con chuột đã chết. Khi dùng phối hợp cyclophosphamide, 7 trong số 10 con chuột đã chết và không có con chuột nào chết khi chỉ sử dụng cyclophosphamide [ 24 ]. Trong Naoki và cộng sự. nghiên cứu, những người tham gia uống 5 viên chứa 166 mg Fucoidan mỗi ngày trong tối đa 12 tháng. Không có phản ứng bất lợi rõ ràng nào được phát hiện ở tất cả những người tham gia [ 38 ]. Trong một thí nghiệm tương tự của Natumi và cộng sự, các đối tượng dùng 6 g Fucoidan mỗi ngày trong 6–13 tháng và không có phản ứng bất lợi đáng kể nào được quan sát thấy [ 39 ]. Kết quả cho thấy rằng uống hàng ngày một liều Fucoidan nhất định trong 1 năm là an toàn và có thể dung nạp được.
Tác dụng chữa bệnh
Hoạt động chống ung thư của Fucoidan đã được nghiên cứu rộng rãi và báo cáo nghiên cứu sớm nhất đã xuất hiện vào những năm 1980. Kể từ đó, một lượng lớn nghiên cứu đã tiết lộ rằng Fucoidan có thể trực tiếp phát huy tác dụng chống ung thư thông qua việc ngăn chặn chu kỳ tế bào, gây ra apoptosis, v.v. và cũng có thể gián tiếp tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách kích hoạt các tế bào tiêu diệt tự nhiên, đại thực bào, v.v. [ 40 , 41 ]. Ngoài ra, Fucoidan còn có nhiều hoạt động sinh học tốt như chống viêm, chống oxy hóa, chống đông máu, chống huyết khối, chống vi rút, chống tạo mạch, chống Helicobacter pylori, v.v. [ 19 , 42 – 44 ]. So với các loại thuốc tổng hợp hóa học, chiết xuất tự nhiên được sử dụng làm thuốc chống ung thư mới hoặc làm chất bổ trợ kết hợp với thuốc chống ung thư vì hoạt tính sinh học cao, nhiều nguồn, khả năng kháng thuốc thấp và tác dụng phụ thấp. Fucoidan đã cho thấy hoạt động chống oxy hóa trong một số nghiên cứu. Nó có thể loại bỏ các gốc tự do dư thừa và là một chất chống oxy hóa tự nhiên tuyệt vời. Fucoidan trọng lượng phân tử thấp được tách thành DF1, DF2 và DF3 sau khi xử lý. Tất cả chúng đều có hoạt tính nhặt gốc tự do anion superoxide nhất định [ 45 ]. Người ta đã phát hiện ra rằng hoạt động chống vi-rút của Fucoidan có liên quan chặt chẽ đến hàm lượng sunfat của nó. Phần khối lượng của các nhóm sunfat càng cao thì hoạt tính chống vi rút càng mạnh [ 46 ]. Tuy nhiên, trọng lượng phân tử và cấu trúc của Fucoidan thu được bằng các phương pháp chiết xuất khác nhau là khác nhau và chúng sẽ có những ảnh hưởng nhất định đến hoạt động sinh học của chúng [ 47 , 48 ].
Fucoidan và bệnh ung thư
Cơ chế chống ung thư của Fucoidan
Các nghiên cứu trước đây cho thấy cơ chế chống ung thư của Fucoidan chủ yếu bao gồm bốn khía cạnh sau. Đầu tiên, Fucoidan có thể ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào ung thư bằng cách ức chế quá trình nguyên phân bình thường của chúng và điều chỉnh chu kỳ tế bào. Alekseyenko và cộng sự. tiêm Fucoidan vào chuột C57 bị ung thư biểu mô tuyến phổi Lewis được cấy ghép. Họ phát hiện ra rằng khối lượng khối u và số lượng di căn phổi thấp hơn đáng kể so với những người không có FUC, cho thấy Fucoidan ức chế hiệu quả sự di căn và phát triển của tế bào khối u trong cơ thể [ 24 ]. Thứ hai, Fucoidan có thể kích hoạt các tín hiệu apoptosis của tế bào ung thư, gây ra apoptosis của chúng thông qua các con đường liên quan và do đó tạo ra tác dụng chống ung thư. Eun và cộng sự. đồng nuôi cấy HT-29 và HCT116, tế bào ung thư ruột kết ở người, với Fucoidan được chiết xuất từ Fucus vesiculosus . Từ kết quả phát hiện apoptosis, Fucoidan đã kích hoạt caspase-3, -7, -8, -9, ngưng tụ chất nhiễm sắc và phân cắt poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Những dữ liệu này chỉ ra rằng Fucoidan có thể gây ra apoptosis tế bào HT-29 và HVT116 thông qua con đường phụ thuộc caspase-8 và -9 [ 49 ]. Thứ ba, Fucoidan có thể ức chế sự hình thành VEGF, từ đó ngăn chặn sự hình thành mạch, cắt đứt nguồn cung cấp chất dinh dưỡng và oxy cho khối u, giảm thể tích của khối u và ngăn chặn sự lây lan và di chuyển của các tế bào ung thư. Tse-Hung và cộng sự. sử dụng Fucoidan cho chuột được cấy tế bào ung thư phổi Lewis, và mức VEGF trong huyết thanh và mô phổi đã giảm đáng kể so với những con chuột không có FUC [ 50 ]. Koyanagi và cộng sự. phát hiện ra rằng Fucoidan tự nhiên hay persulfated có thể ức chế quá trình nguyên phân và hóa hướng của VEGF165 trong tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người bằng cách ức chế VEGF165 đối với các thụ thể bề mặt tế bào của nó [ 51 ]. Fucoidan cũng ức chế quá trình tân mạch do tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người (DU-145) gây ra ở chuột [ 52 ]. Sự ức chế cũng được quan sát thấy ở những con chuột bị cấy ghép khối u ác tính B16 [ 51 ]. Những kết quả này cho thấy hoạt động chống khối u của Fucoidan có liên quan đến tác dụng chống tạo mạch của nó. Thứ tư, Fucoidan còn có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch của cơ thể, từ đó tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào khối u và tế bào tiêu diệt tự nhiên của tế bào T. Farzaneh và cộng sự. cho những con chuột được cấy ghép tế bào ung thư bạch cầu cấp tính NB4 bằng Fucoidan, và người ta thấy rằng Fucoidan có thể làm tăng hiệu quả hoạt động tiêu diệt tế bào NK (Hình 2 ) [ 53 ].
Cơ chế hoạt động của Fucoidan trong việc kích hoạt đại thực bào và tế bào NK [ 54 ]. Fucoidan liên kết với các thụ thể glycoprotein cụ thể trong màng tế bào đại thực bào và kích hoạt MAPK, từ đó tạo ra sự kích hoạt các yếu tố phiên mã. b Các đại thực bào được kích hoạt giải phóng các cytokine như IL-12, có thể kích hoạt tế bào T và tế bào NK
Tiến độ nghiên cứu Fucoidan in vitro và in vivo
Tác dụng chống khối u đại tràng của Fucoidan
Ung thư ruột kết là một trong những bệnh ung thư trên thế giới, rất phổ biến [ 55 , 56 ]. Vishchuk và cộng sự. áp dụng Fucoidan chiết xuất từ tảo nâu Saccharina cichorioides vào bệnh ung thư ruột kết ở người DLD-1 và nhận thấy rằng nó có thể ức chế sự tăng sinh tế bào khối u bằng cách ngăn chặn hoạt động của yếu tố tăng trưởng biểu bì [ 57 ]. Thịnh và cộng sự. ứng dụng Fucoidan chiết xuất từ Sargassum mcclurei vào tế bào ung thư ruột kết DLD-1. Kết quả cho thấy Fucoidan có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư một cách hiệu quả với ít độc tế bào hơn [ 58 ]. Kim et al. đã chứng minh rằng Fucoidan gây chết tế bào HT-29 và nó có thể là do sự điều hòa của IGF-IR truyền tín hiệu qua con đường IRS-1/PI3K/AKT [ 59 ]. Wilfred và cộng sự. đã sử dụng Fucoidan được tách chiết từ Undaria pinnatifida để điều trị các dòng tế bào ung thư biểu mô đại tràng WiDr và LoVo ở người, sau đó người ta phát hiện ra rằng Fucoidan có thể ức chế sự tăng sinh tế bào khối u một cách hiệu quả và khả năng gây độc tế bào đối với các tế bào mô bình thường thấp [ 23 ]. Kim et al. nghiên cứu tác dụng của Fucoidan đối với quá trình tự hủy của HT-29 và HCT116. Họ phát hiện ra rằng quá trình apoptosis của các tế bào ung thư ruột kết do Fucoidan gây ra được điều chỉnh bởi cả con đường chết theo chương trình ty thể và qua trung gian thụ thể [ 49 ].
In vivo, Azuma và cộng sự. quản lý Fucoidan trọng lượng phân tử thấp, trung bình và cao cho chuột mang khối u đại tràng 26 và nhận thấy rằng việc tiêu thụ Fucoidan trọng lượng phân tử trung bình có thể ức chế sự phát triển của khối u một cách đáng kể. Họ cũng minh họa rằng thời gian sống sót của chuột trong nhóm Fucoidan trọng lượng phân tử thấp hoặc trọng lượng phân tử cao dài hơn đáng kể so với nhóm đối chứng và số lượng tế bào NK trong lá lách của chuột cũng tăng lên đáng kể [ 26 ] (Bảng 1 ) .
Bảng 1
Tác dụng của Fucoidan đối với tế bào ung thư ruột kết trong ống nghiệm
| Loại tế bào | Nguồn Fucoidan | Liều lượng (μg/mL) | Ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào | Ảnh hưởng đến con đường apopotosis | Đặc tính hành động | Cơ chế tác động | Tham chiếu |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DLD-1 | đường saccharina | 50 | – | – | Ức chế sự gắn kết của thụ thể EGF với EGF | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 47 ] |
| DLD-1 | Sargassum | 100 | – | – | Ít ức chế hình thành khuẩn lạc gây độc tế bào | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 48 ] |
|
HT-29 HCT-116 |
mụn nước | 20 | – |
Kích hoạt Caspase-8, 9, 7, 3 PARP, Bak, Giá thầu, Fas ↑ Mcl-1, người sống sót, XIAP↓ |
– | Gây ra apoptosis tế bào | [ 40 ] |
|
WiDr LoVo |
Undaria pinnatifida | 200–1000 | – | – | Ít gây độc tế bào | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 18 ] |
| HT-29 | mụn nước | 0–1000 | – |
Các protein liên quan đến con đường IRS-1/PI3K/AKT↓ Các protein liên quan đến con đường Ras/Raf/ERK ↓ |
– |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Gây ra apoptosis tế bào |
[ 49 ] |
Yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF , PARP poly(ADP-ribose) polymerase, chất ức chế liên kết XIAP của protein apoptosis
Tác dụng chống ung thư vú của Fucoidan
Yamasakimiyamoto và cộng sự. đã nghiên cứu tác động gây ra apoptosis của Fucoidan trên các tế bào MCF-7. Họ phát hiện ra rằng Fucoidan gây ra sự ngưng tụ chất nhiễm sắc và phân mảnh DNA kẽ hạt nhân, v.v. Các nghiên cứu đã gợi ý rằng Fucoidan có thể gây ra hiện tượng apoptosis của tế bào MCF-7 thông qua con đường phụ thuộc caspase-8 [ 60 ]. Vishchuk và cộng sự. đã kiểm tra tác động của Fucoidan đối với dòng tế bào T-47D ung thư vú và biết rằng Fucoidan có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào T-47D một cách hiệu quả và có độc tính rất thấp đối với tế bào biểu bì chuột [ 57 ]. Wilfred và cộng sự. đã xử lý tế bào MCF-7 bằng Fucoidan từ Undaria pinnatifida ở New Zealand và Fucoidan đã được phát hiện là có tác dụng ngăn chặn sự tăng sinh tế bào khối u một cách đáng kể và có độc tính tế bào cực kỳ thấp đối với các tế bào mô bình thường [ 23 ]. Ngoài ra, các nhà khoa học đã sử dụng phương pháp 3-(4,5)-dimethylthiachiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide (MTT) để xác nhận rằng Fucoidan có thể làm giảm số lượng tế bào sống sót. Các tế bào MCF-7 được phát hiện bằng phương pháp tế bào học dòng chảy. Người ta phát hiện ra rằng việc bắt giữ G1 có liên quan đến việc giảm biểu hiện gen. Kết quả tổng thể của nghiên cứu này chỉ ra rằng Fucoidan có thể gây ra apoptosis và bắt giữ pha G1 bằng cách điều chỉnh biểu hiện gen và chu kỳ tế bào liên quan đến apoptosis [ 61 ]. Fucoidan có thể đảo ngược EMT một cách hiệu quả, được tạo ra bởi các thụ thể TGFβ (TGFR). Nó cũng có thể điều chỉnh tăng các dấu hiệu biểu mô, điều chỉnh giảm các dấu hiệu kẽ và giảm biểu hiện của các chất ức chế phiên mã Snail, Slug và Twist, do đó ức chế sự phát triển của tế bào MDA-MB-231 và làm giảm sự hình thành các tập đoàn tế bào của nó. Một thí nghiệm in vivo của cùng một nhóm liên quan đến việc sử dụng Fucoidan cho chuột được ghép xenograft 4T1 cho thấy rằng so với nhóm đối chứng được tiêm dung dịch PBS, thể tích khối u đã giảm đáng kể và số lượng trung bình các nốt khối u di căn trong phổi cũng giảm đáng kể. giảm. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng Fucoidan có thể ngăn chặn sự tăng sinh và di căn của tế bào 4T1 một cách hiệu quả [ 27 ] (Bảng 2 ).
ban 2
Tác dụng của Fucoidan đối với tế bào ung thư vú trong ống nghiệm
| Loại tế bào | Nguồn Fucoidan | Liều lượng (μg/mL) | Ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào | Ảnh hưởng đến con đường apopotosis | Đặc tính hành động | Cơ chế tác động | Tham khảo |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MCF-7 | Cladosiphon | 1000 | Phân số phụ G1↑ |
Sự phân cắt PARP Caspase-7,8,9 ↑ Cytochrome C, Bax, Giá thầu↑ |
– | Gây ra apoptosis tế bào | [ 50 ] |
| T-47D | đường saccharina | 50 | – | – | Ít gây độc tế bào hơn, ức chế sự gắn kết của EGFReceptor với EGF | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 47 ] |
| MCF-7 | mụn nước | 300 |
Bắt giữ pha G1 Phân số phụ G1↑ Biểu hiện gen Cyclin D1, CDK-4↓ |
Kích hoạt Caspase-8 Cytochrome C, Bax ↑ Bcl-2↓ Phát hành APaf-1↑ |
ROS↑ | Gây ra apoptosis tế bào | [ 51 ] |
| MDA-MB-231 | mụn nước | 90–120 | – | Sự biểu hiện protein của Smad2/3, Smad4↓ được phosphoryl hóa | – | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 22 ] |
| MCF-7 | Undaria pinnatifida | 2004–1000 | – | – | – | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 18 ] |
PARP poly(ADP-ribose) polymerase, yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF , các loại oxy phản ứng ROS
Tác dụng chống ung thư phổi của Fucoidan
Dimitri và cộng sự. đã điều trị dòng ung thư biểu mô phế quản phổi không phải tế bào nhỏ ở người (NSCLC-N6) bằng Fucoidan chiết xuất từ Bifurcaria bifurcata trên bờ biển Đại Tây Dương và phát hiện ra rằng các tế bào khối u bị ức chế không thể phục hồi [ 62 ]. Wilfred và cộng sự. đã điều trị các tế bào ung thư phổi A549 ở người bằng Fucoidan và nhận thấy rằng nó có thể ức chế đáng kể sự tăng sinh của tế bào khối u và có độc tính tế bào thấp đối với các tế bào mô bình thường [ 23 ]. Cơ chế hoạt động tương đối của nó đã được làm sáng tỏ trong các thí nghiệm tương tự. Hye-Jin và cộng sự. cũng xử lý tế bào A549 bằng Fucoidan chiết xuất từ Undaria pinnatifida . Ngoài hoạt tính chống tăng sinh mạnh mẽ, người ta cũng phát hiện ra rằng Fucoidan có thể điều chỉnh giảm protein kinase hoạt hóa p38 mitogen (p38 MAPK) và phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt) và con đường tạo ra A549 tế bào chết theo chương trình [ 63 ]. Madhavarani và cộng sự. đã chứng minh rằng Fucoidan được tinh chế từ Turbinaria conoides làm giảm tỷ lệ sống sót của tế bào A549 theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Họ cũng phát hiện ra rằng nó không gây độc tế bào đối với dòng tế bào keratinocyte không gây khối u của mô da (HaCaT) [ 55 ]. Hoàng và cộng sự. nuôi cấy tế bào biểu mô thận bình thường Vero và tế bào ung thư biểu mô phổi Lewis ở các nồng độ dung dịch Fucoidan khác nhau. Xét nghiệm MTS cho thấy sự phát triển của tế bào LLC bị ngăn chặn đáng kể theo cách phụ thuộc vào liều lượng, nhưng không xảy ra ở tế bào thận bình thường.
Một thí nghiệm in vivo chỉ ra rằng Fucoidan có thể làm giảm các triệu chứng virus của chuột C57BL/6 và ức chế sự di căn phổi của chuột bị ung thư phổi Lewis được cấy ghép [ 50 ]. Trong một nghiên cứu khác, Alekseyenko et al. cũng sử dụng chuột C57BL/6 được tiêm tế bào ung thư phổi Lewis để khám phá tác dụng kết hợp của cyclophosphamide và Fucoidan như một chất bổ trợ cho thấy rằng việc tiêm Fucoidan lặp lại đã tăng cường tác dụng chống di căn của cyclophosphamide, nhưng không tăng cường tác dụng chống khối u của nó. Tác dụng độc hại của Cyclophosphamide được tăng cường bằng cách tiêm một lần Fucoidan 25 mg/kg [ 24 ]. Hsien-Yeh và cộng sự. đã nghiên cứu tác động của Fucoidan trong liệu pháp tuần tự (dựa trên Cisplatin). Họ minh họa rằng Fucoidan gây ra phản ứng apoptotic bằng cách điều chỉnh tăng sự biểu hiện của caspase-3 và poly (ADP ribose) polymerase (PARP) bị phân cắt. Nghiên cứu trên chuột C57 được cấy ghép tế bào LLC-1 cho thấy rằng sự kết hợp giữa cisplatin và Fucoidan có hiệu quả hơn trong việc ức chế thể tích khối u so với việc chỉ sử dụng chúng [ 22 ]. Các nghiên cứu liên quan đã phát hiện ra rằng Fucoidan có thể ngăn chặn các mạch máu mới được tạo ra bởi tế bào Sarcoma 180 ở chuột [ 51 ]. Thí nghiệm đã chứng minh rằng Fucoidan có thể phát huy tác dụng chống khối u hiệu quả thông qua khả năng chống tạo mạch [ 24 ] (Bảng 3 ).
bàn số 3
Tác dụng của Fucoidan đối với tế bào ung thư phổi trong ống nghiệm
| Loại tế bào | Nguồn Fucoidan | Liều lượng (μg/mL) | Ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào | Ảnh hưởng đến con đường apopotosis | Đặc tính hành động | Cơ chế tác động | Tham chiếu |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A549 | Undaria pinnatifida | 10–200 | phân số phụ G1↑ |
Bcl-2, p38, Phospho-PI3K/Akt, Procaspase-3↓ Bax, caspase-9, Phospho-ERK1/2 ↑ Sự phân cắt PARP |
Tế bào NK ↑ |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Gây ra apoptosis tế bào |
[ 53 ] |
| NSCLC-N6 | Bifurcaria bifurcata | 2–9 | Bắt giữ pha G1 | – | Việc ngừng tăng trưởng là không thể đảo ngược | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 52 ] |
| Tế bào ung thư biểu mô phổi Lewis | mụn nước | 50–400 | – | NF-κB↓ | Ức chế VEGF, MMP | Ức chế di căn | [ 41 ] |
| A549 | Undaria pinnatifida | 200–1000 | – | – | Ít gây độc tế bào | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 18 ] |
|
A549 H1975 |
mụn nước | 0–400 | – |
Caspase-3↑ Sự phân cắt PARP |
qua trung gian TLR-4 |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Gây ra apoptosis tế bào |
[ 17 ] |
| A549 | hình nón Turbinaria | 10–1000 | Bắt pha G0/G1 | – | – |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Gây ra apoptosis tế bào |
[ 45 ] |
PARP poly(ADP-ribose) polymerase, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF , metallicoproteinase ma trận MMPs
Tác dụng chống ung thư gan của Fucoidan
Fucoidan cũng thể hiện hoạt động chống khối u bằng cách ức chế chu kỳ tế bào và gây ra apoptosis của tế bào ung thư. Sau khi điều trị các tế bào ung thư gan SMMC-7721 ở người bằng Fucoidan, nó cho thấy sự ức chế tăng trưởng và apoptosis đáng kể. Có một số đặc điểm điển hình như sưng ty thể, không bào hóa, ngưng tụ hoặc cô đặc chất nhiễm sắc và giảm số lượng. Nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng quá trình apoptosis của tế bào SMMC-7721 do Fucoidan gây ra có liên quan đến việc giảm tiêu thụ glutathione (GSH). Quá trình này cũng làm tăng mức độ ROS trong tế bào, gây tổn hại đến siêu cấu trúc của ty thể và khử cực điện thế màng ty thể. Những bằng chứng này cho thấy Fucoidan có thể gây ra apoptosis tế bào ung thư tế bào gan ở người SMMC-7721 thông qua con đường ty thể qua trung gian ROS [ 64 ]. Trong một thí nghiệm khác, các nhà khoa học đã nghiên cứu tác động của Fucoidan lên biểu hiện microRNA và phát hiện ra rằng nó điều chỉnh tăng đáng kể microRNA-29b (miR-29b) trong tế bào HCC ở người. Việc tạo ra miR-29b có mối quan hệ phụ thuộc vào liều với sự ức chế DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) mục tiêu xuôi dòng của nó. RNA thông tin và hàm lượng protein của gen ức chế di căn khối u 1 (MTSS1), bị ức chế bởi DNMT3B, đã tăng lên đáng kể sau khi điều trị bằng Fucoidan. Ngoài ra, Fucoidan còn điều chỉnh giảm thụ thể yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF) và tín hiệu SMAD trong tế bào ung thư gan. Những tác động này có thể ức chế sự thoái hóa của chất nền ngoại bào và làm giảm hoạt động xâm lấn của tế bào HCC [ 35 ]. Các dòng tế bào BEL-7402 và LM3 được xử lý bằng Fucoidan và kết quả chỉ ra rằng vai trò của Fucoidan trong việc ức chế sự tăng sinh tế bào được thực hiện thông qua con đường p38MAPK/ERK. Fucoidan ức chế sự kích hoạt PI3K, dẫn đến ức chế ERK và kích hoạt MAPK. Tỷ lệ Bcl-2 so với Bax giảm, dẫn đến rối loạn chức năng ty thể. Sau đó, việc giải phóng caspase tăng lên, gây ra apoptosis (Hình 3 ) [ 65 ].
Di căn khối u là một trong những nguyên nhân quan trọng gây tử vong cho bệnh nhân ung thư. Di căn vào máu và bạch huyết là con đường chính để tế bào ung thư hình thành di căn xa. Đây là một quá trình sinh học phức tạp với nhiều gen. Quá trình di căn còn liên quan đến hoạt động sinh học của tế bào ung thư, về mặt phát triển, xâm lấn, tuần hoàn máu, di căn bạch huyết, v.v. Cho et al. phát hiện ra rằng tác dụng chống di căn của Fucoidan và vai trò của các tín hiệu chính trong việc điều chỉnh di căn. Cả hai thí nghiệm đều chứng minh rằng nó có thể ngăn chặn sự xâm lấn của các tế bào ung thư gan bằng cách ức chế yếu tố phụ thuộc gen 1 (NDRG-1) ID-1 [ 66 ]. Ngoài ra, Fucoidan còn ức chế sự xâm lấn của các tế bào ung thư tế bào gan bằng cách điều chỉnh tăng NDRG-1/CAP43, qua trung gian là kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào 2/1 (p42/44 mapk). Người ta cũng đã làm sáng tỏ rằng Fucoidan làm giảm sự di căn của các tế bào ung thư gan in vivo bằng cách điều chỉnh tăng cường sự biểu hiện của protein màng không bào qua trung gian p42/44 mapk 1 (1VMP-1) trong điều kiện Normoxia, và nó cũng làm giảm quá trình tự hủy của tế bào gan do axit mật gây ra. thông qua việc ức chế caspase-8, caspase-7 và kích hoạt miền chết liên quan đến Fas. Để nghiên cứu xem Fucoidan có hoạt động chống di căn trong mô hình di căn gan của tế bào MH134 hay không, Yury et al. nhận thấy rằng số lượng ổ di căn ở gan phần lớn thấp hơn so với nhóm đối chứng và tổng đường kính di căn gan tối đa ở chuột được điều trị bằng Fucoidan thấp hơn so với nhóm đối chứng [ 25 ] (Bảng 4 ).
Bảng 4
Tác dụng của Fucoidan đối với tế bào ung thư biểu mô tế bào gan trong ống nghiệm
| Loại tế bào | Nguồn Fucoidan | Liều lượng (μg/mL) | Ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào | Ảnh hưởng đến con đường apopotosis | Đặc tính hành động | Cơ chế tác động | Tham chiếu |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Huh6 Huh7 SK-Hep1 Viêm gan G2 |
Sargassum | 200 | – |
TGF-β R1, 2↓ Phospho-Smad2/3↓ Protein 4 Smad↓ |
Ức chế hình thành khuẩn lạc | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 30 ] |
| SMMC-7721 | Undaria pinnatifida | 65,2–1000 | Tích lũy ở pha S |
Livin, XIAP mRNA ↓ Caspase-3, -8, -9 ↑ Tỷ lệ Bax-to-Bcl-2↑ Cytochrome C ↑ |
Số lượng ty thể ↓ ROS ↑ Khử cực của MMP |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Gây ra apoptosis tế bào |
[ 54 ] |
|
Huh-7 SNU-761 SNU-3085 |
mụn nước | 1000 | – | Caspase-7, -8, -9 ↑ | – | Ức chế sự tăng sinh tế bào | [ 55 ] |
|
Huh-BAT Huh-7 SNU-761 |
mụn nước |
100, 250, 500.1000 |
phân số phụ G1↑ |
Bax, Giá thầu, Fas↑ Sự phân tách Caspase-7, -8, -9 Phosphoryl hóa-p42/44↑ |
– |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Ức chế di căn Gây ra apoptosis tế bào |
[ 20 ] |
Chất ức chế IAP của protein apoptotic, các loại oxy phản ứng ROS , tiềm năng màng ty thể MMP
Tác dụng chống bệnh bạch cầu của Fucoidan
Một số nghiên cứu về tác dụng chống bệnh bạch cầu của Fucoidan đạt được kết quả tốt. Jin và cộng sự. đã nghiên cứu con đường truyền tín hiệu của quá trình apoptosis qua trung gian Fucoidan. Việc xử lý Fucoidan đối với các tế bào HL-60 có thể kích hoạt caspase-3, -8, -9 và thay đổi tính thấm của màng ty thể [ 67 ]. Kết quả nghiên cứu tương tự được phản ánh trong các thí nghiệm khác. Hyun và cộng sự. nhận thấy rằng sự gia tăng apoptosis có liên quan đến caspase hydrolase, sự phân tách của Giá thầu, đưa Bax vào ty thể trước khi apoptosis, giải phóng cytochrom c từ ty thể sang tế bào chất và mất tiềm năng màng ty thể trong các tế bào U937. Họ cũng phát hiện ra rằng các chất ức chế caspase đã ức chế quá trình apoptosis do Fucoidan gây ra, cho thấy rằng quá trình apoptosis phụ thuộc vào hoạt hóa caspase. Ngoài ra, Fucoidan có thể kích hoạt hiệu quả các chất ức chế protein kinase được kích hoạt bằng mitogen p38 (MAPK) và p38 MAPK, và phần lớn chống lại quá trình apoptosis do Fucoidan gây ra bằng cách ức chế hoạt động chuyển vị Bax và caspase, cho thấy rằng việc kích hoạt p38 MAPK có thể đóng một vai trò thiết yếu. trong quá trình apoptosis do Fucoidan gây ra. Hyun và cộng sự. cũng phát hiện ra rằng Fucoidan làm giảm đáng kể sự biểu hiện quá mức của Bcl-2 trong các tế bào U937 [ 68 ]. Do đó, họ đã cố gắng gán một số chức năng sinh học của p38 MAPK và Bcl-2 vào khả năng ngăn chặn quá trình apoptosis do Fucoidan gây ra. Farzaneh và cộng sự. khám phá độc tính tế bào và hoạt động chống khối u của Fucoidan trên các tế bào ung thư bạch cầu dòng tủy cấp tính ở người. Kết quả cho thấy Fucoidan ức chế sự tăng sinh và gây ra apoptosis của NB4 và HL60 bằng con đường nội sinh và ngoại sinh. Trong các tế bào NB4, quá trình apoptosis bị ảnh hưởng bởi caspase, trong khi việc xử lý trước bằng thuốc ức chế pan-caspase có thể làm giảm đáng kể quá trình apoptosis. Sự điều chỉnh tăng đáng kể của P21, WAF1 và CIP1 dẫn đến việc dừng chu kỳ tế bào. Dựa trên nghiên cứu về Fucoidan trên chuột được cấy ghép NB4, các nhà nghiên cứu tập trung vào kích thước khối u, hoạt động gây độc tế bào và tế bào NK, sau đó họ phát hiện ra rằng Fucoidan có thể trì hoãn đáng kể sự phát triển của khối u xenograft và tăng hoạt động tiêu tế bào của tế bào NK. Những kết quả này cho thấy Fucoidan có thể là một loại thuốc hữu ích để điều trị một số loại bệnh bạch cầu [ 53 ].
Yang và cộng sự. đã nghiên cứu hoạt động chống ung thư của Fucoidan trong các tế bào ung thư hạch tế bào B lớn (DL-BCL) lan tỏa in vivo và in vitro. Các phát hiện cho thấy Fucoidan gây ra sự ngừng chu kỳ tế bào G0/G1 và nó cũng gây ra sự mất MMP trong các tế bào ung thư hạch, cũng như các yếu tố gây ra cytochrome c và apoptosis được giải phóng từ ty thể vào tế bào chất, sau đó gây ra hiện tượng apoptosis của các tế bào ung thư hạch [ 69 ] . Các nhà khoa học đã nghiên cứu Fucoidan về sự phát triển khối u của tế bào ung thư bạch cầu A20 ở chuột và họ cũng nghiên cứu tác động lên phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T ở chuột chuyển gen thụ thể tế bào T (DO-11-10-Tg). Ở những con chuột được bổ sung Fucoidan vào thức ăn, hoạt tính ly giải của ovalbumin ức chế sự truyền tế bào ung thư hạch đã được tăng cường và tác dụng tiêu diệt tế bào NK cũng được tăng cường đáng kể [ 70 ] (Bảng 5 ).
Bảng 5
Tác dụng của Fucoidan đối với tế bào ung thư bạch cầu trong ống nghiệm
| Loại tế bào | Nguồn Fucoidan | Liều lượng (μg/mL) | Ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào | Ảnh hưởng đến con đường apopotosis | Đặc tính hành động | Cơ chế tác động | Tham chiếu |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
HL-60 NB4 THP-1 |
mụn nước | 150 | Phân số phụ G1 ↑ |
Sự phân cắt PARP Caspase-8, 9, 3 ↑ Mcl-1, Giá thầu ↓ |
ERK1/2, MEK1/2, JNK ↑ |
Gây ra apoptosis tế bào | [ 56 ] |
|
SUDHL-4 OCI-LY8 NU-DUL-1 TMD8 U293 cơ sở dữ liệu |
mụn nước | 50, 100, 200 |
Bắt pha G0/G1 CyclinD1, CDK4, CDK6↓ p21 ↑ E2F1 ↓ |
Sự phân cắt PARP Đã tách Caspase-8, 9, 3 ↑ |
– | Gây ra apoptosis tế bào | [ 58 ] |
|
NB4 HL60 |
mụn nước | 12,5, 25, 50, 100 |
Phân số phụ G0/G1 ↑ p21, WAF1, CIP1 ↑ |
Caspase-3, 8, 9 ↑ Sự phân cắt PARP Bax ↑ |
Kích hoạt ERK1/2, AKT ↓ Tế bào NK ↑ |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Gây ra apoptosis tế bào |
[ 44 ] |
| U937 | mụn nước | 20–100 | Phân số phụ G1 ↑ |
Caspase-3, 8, 9 ↑ Sự phân cắt PARP Bax↑ Giá thầu, Bcl-xl, MMP↓ |
kích hoạt p38MAPK |
Ức chế sự tăng sinh tế bào Gây ra apoptosis tế bào |
[ 57 ] |
PARP poly(ADP-ribose) polymerase , kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào ER , MEK: MAPK kinase , protein kinase được kích hoạt bằng mitogen MAPK , kinase đầu cuối JNK Jun NH2 , tiềm năng màng ty thể MMP
Tác dụng chống ung thư bàng quang ở người của Fucoidan
Năm 2014, Hye và cộng sự. lần đầu tiên báo cáo tác động của Fucoidan lên sự phát triển của tế bào ung thư bàng quang. Kết quả cho thấy Fucoidan làm giảm khả năng tồn tại của tế bào T24 bằng cách gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào G1. Họ cũng phát hiện ra rằng sự ngừng hoạt động do Fucoidan gây ra có liên quan đến sự biểu hiện gia tăng của chất ức chế CDK và sự khử phospho của pRB. Nghiên cứu này cũng tìm thấy sự mất MMP và giải phóng cytochrome c từ ty thể sang tế bào chất. Họ xác nhận rối loạn chức năng ty thể và tỷ lệ biểu hiện Bax/Bcl-2 ngày càng tăng sau khi điều trị bằng Fucoidan. Apoptosis gây ra bởi Fucoidan cũng được kết hợp với việc điều chỉnh tăng Fas, cắt bớt Bid và kích hoạt tuần tự caspase-8. Ngoài ra, Fucoidan làm tăng đáng kể hoạt động kích hoạt caspase-9/3, giảm sự phân hủy PARP và biểu hiện IAP. Những quan sát này chỉ ra rằng Fucoidan là một chất trung gian quan trọng của sự tương tác giữa các con đường apoptotic nội sinh và ngoại sinh phụ thuộc caspase trong các tế bào T24 [ 40 ]. Các nhà khoa học đã điều trị tế bào ung thư bàng quang ở người 5637 bằng Fucoidan và người ta phát hiện ra rằng Fucoidan ức chế sự phát triển của khối u, được biểu hiện bằng việc thúc đẩy sự biểu hiện của chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin 1 (p21WAF1) và ức chế sự biểu hiện của kinase phụ thuộc cyclin và cyclin. Người ta cũng phát hiện ra rằng điều trị bằng Fucoidan có thể ức chế sự di căn và nhiễm trùng của các tế bào ung thư bàng quang. Kết quả tương tự cũng được tìm thấy ở tế bào T24 [ 71 ]. Han và cộng sự. báo cáo rằng apoptosis tế bào 5637 tế bào ung thư bàng quang ở người do fucoidan gây ra có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ Bax/Bcl-2, sự phá hủy cấu trúc của màng ty thể và giải phóng cytochrome C. Trong cùng điều kiện thí nghiệm, các nhà khoa học nhận thấy rằng Fucoidan làm giảm sự biểu hiện của men sao chép ngược telomase ở người (hTERT), yếu tố phiên mã proto-oncogene (c-myc) và protein kích thích 1 (Sp1). Họ cũng phát hiện ra rằng Fucoidan đã tăng cường quá trình apoptosis và giảm hoạt động telomerase bằng cách ức chế sự kích hoạt đường truyền tín hiệu PI3K/Akt. Dữ liệu thực nghiệm chỉ ra rằng quá trình apoptosis và ức chế hoạt động telomerase do Fucoidan gây ra được điều hòa bởi sự bất hoạt của con đường PI3K/Akt phụ thuộc vào các loại oxy phản ứng [ 72 ].
Mạnh-Chuan và cộng sự. phát hiện ra rằng Fucoidan trọng lượng phân tử thấp (LMWF) có thể ức chế sự hình thành H 2 O 2 bị kích thích do thiếu oxy, tích tụ yếu tố thiếu oxy-cảm ứng-1, bài tiết yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu hoạt động phiên mã, và sự di cư và xâm lấn của con người bị thiếu oxy tế bào ung thư bàng quang T24. Nó cũng ức chế quá trình phosphoryl hóa được kích hoạt do thiếu oxy của tín hiệu PI3K/AKT/mTOR/p70S6K/4EBP-1 trong tế bào T24 [ 73 ].
Tiềm năng chống khối u ở các loại ung thư khác
Vishchuk và cộng sự. đã điều trị dòng tế bào khối u ác tính RPMI-7951 bằng Fucoidan và phát hiện ra rằng Fucoidan có thể điều chỉnh chu kỳ tế bào khối u và ảnh hưởng đến quá trình nguyên phân của tế bào khối u [ 57 ]. Uống Fucoidan (5 mg/kg) có hiệu quả trong việc ngăn chặn sự phát triển của khối u trên chuột được cấy ghép tế bào u ác tính B16. Người ta nhận thấy rằng Fucoidan có thể ngăn chặn sự biểu hiện của VEGF và ức chế sự hình thành mạch khối u, và Fucoidan được sunfat hóa quá mức có vẻ hiệu quả hơn [ 51 ]. Boo và cộng sự. PC-3 từng được nuôi cấy, tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người, với Fucoidan được chiết xuất từ Undaria pinnatifida. Liều lượng là 200 mg/ml. Họ phát hiện ra rằng Fucoidan đã kích hoạt ERK1/2 MAPK, ức chế các đường dẫn tín hiệu p38 MAPK và PI3K/AKt và sau đó thúc đẩy quá trình tự hủy của PC-3 [ 74 ]. Gang-Sik và cộng sự. cho ăn tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người DU-145 được cấy ghép Fucoidan vào chuột và phát hiện ra rằng đường truyền tín hiệu p38 MAPK và PI3K/Akt bị ức chế bởi Fucoidan, trong khi quá trình apoptosis được tăng cường. Sự biểu hiện gen của Bcl-2 bị ức chế và caspase-9 được kích hoạt, gây ra tổn thương DNA [ 6 ]. Hiệu quả điều trị của Fucoidan trên tế bào DU-145 đã được Xin và cộng sự nghiên cứu. Trong ống nghiệm, các nhà nghiên cứu đã xử lý DU-145 bằng Fucoidan với liều 100–1000 μg/mL. Họ phát hiện ra rằng Fucoidan đã chống lại sự tăng sinh và hoạt động của các tế bào DU-145 cũng như chống lại sự di chuyển và quản lý của các tế bào trong ma trận. Trong cơ thể sống, họ tiêm tế bào DU-145 vào chuột để thiết lập các mô hình cấy ghép dị chủng. Cho uống trong 28 ngày với 20 mg/kg Fucoidan đã ức chế đáng kể sự phát triển của khối u và sự hình thành mạch, làm giảm hàm lượng hemoglobin trong các mô khối u và giảm biểu hiện mRNA của CD31 và CD105. Ngoài ra, JAK, STAT3 được phosphoryl hóa và sự kích hoạt của VEGF, Bcl-xL và Cyclin D1 đã giảm đáng kể sau khi điều trị bằng Fucoidan. Các kết quả trên chỉ ra rằng tác dụng chống khối u và chống tạo mạch của Fucoidan có thể được điều hòa thông qua con đường JAKSTAT3 [ 52 ]. Hyun và cộng sự. đã khám phá cơ chế có thể có của Fucoidan đối với tác dụng chống tăng sinh của tế bào AGS ung thư biểu mô tuyến dạ dày ở người trong ống nghiệm. Kết quả chỉ ra rằng Fucoidan có khả năng điều chỉnh giảm sự biểu hiện của Bcl-2 và Bcl-xL, làm giảm MMP và phân cắt protein polymerase poly-(ADP-ribose). Những dữ liệu này cho thấy Fucoidan có thể ức chế sự phát triển của tế bào AGS một cách hiệu quả bằng cách gây ra bệnh tự thực và quá trình chết theo chương trình [ 75 ]. Các nhà khoa học đã nghiên cứu tác động của Fucoidan đối với các tế bào sarcomas tử cung ESS-1 và MES-SA, cũng như các dòng tế bào ung thư biểu mô SK-UT-1 và SK-UT-1B, cũng như tác dụng độc hại của nó đối với các nguyên bào sợi của da người. Kết quả chỉ ra rằng Fucoidan làm giảm đáng kể khả năng tồn tại của các dòng tế bào SK-UT-1, SK-UT-1B và ESS1, trong khi liều Fucoidan trong nghiên cứu của họ không có ảnh hưởng đáng kể đến sự tăng sinh tế bào bình thường. Ngoài MES-SA, tất cả các tế bào được thử nghiệm đều bị ảnh hưởng bởi Fucoidan, làm tăng tỷ lệ tế bào ở pha G0, sub-G1 hoặc G1. Họ phát hiện ra rằng Fucoidan không chỉ ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào mà còn gây ra apoptosis có chọn lọc của sarcomas tử cung và tế bào ung thư biểu mô, có khả năng gây độc tế bào [ 76 ].
Nghiên cứu lâm sàng
Trong những năm gần đây, có rất ít nghiên cứu về tác dụng toàn thân tiềm tàng của Fucoidan đường uống trong và ngoài nước, và hầu hết chúng đều được thực hiện trong ống nghiệm hoặc trên chuột. Có ít nghiên cứu lâm sàng chủ yếu do các nguyên nhân sau: Cấu trúc phân tử của Fucoidan phức tạp và đa dạng, khó đảm bảo tính chính xác và tính đại diện của nghiên cứu. Ngoài ra, sự hấp thu Fucoidan sau khi uống rất nhỏ và nồng độ Fucoidan trong cơ thể không thể đo được chính xác [ 30 ]. Fucoidan vẫn chưa được chứng nhận là thuốc nên chưa thể tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên quy mô lớn [ 77 ]. Với sự phát triển của một số lượng lớn các tác dụng chống khối u và các cơ chế liên quan của Fucoidan, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng độc tính thấp và đặc tính chống viêm của Fucoidan khiến nó trở thành một liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân khối u dựa trên phương pháp điều trị thông thường [ 78 ]. Stephen và cộng sự. đã trải qua một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát trong 12 tuần trên những bệnh nhân bị viêm xương khớp. Hiệu quả của điều trị được đo bằng xét nghiệm viêm xương khớp toàn diện và độ an toàn được đo bằng cách đánh giá chức năng gan, cholesterol, chức năng tạo máu, chức năng thận và theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ. Kết quả cho thấy rằng lượng Fucoidan tiêu thụ 300 mg là an toàn và được dung nạp tốt ở người. Tuy nhiên, Fucoidan không có tác dụng đáng kể trong việc làm giảm các triệu chứng viêm khớp so với giả dược [ 9 ]. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở Nhật Bản, các nhà nghiên cứu đã chọn 13 bệnh nhân mắc bệnh lý cơ/liệt cứng nhiệt đới liên quan đến HTLV-1 (HAM/TSP) để đưa vào nghiên cứu. Bệnh nhân uống 6g Fucoidan mỗi ngày và tiếp tục dùng ít nhất 6 tháng. Các kết quả có liên quan cho thấy so với nhóm đối chứng, tải lượng DNA trước virus của bệnh nhân dùng Fucoidan giảm đáng kể khoảng 42,4% [ 39 ]. Lần đầu tiên, Hidenori và cộng sự. cung cấp bằng chứng về tác dụng chống viêm của Fucoidan đối với bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở trong tương lai bao gồm 20 bệnh nhân mắc bệnh ung thư tiến triển. Bệnh nhân uống Fucoidan 4 g mỗi ngày trong ít nhất 4 tuần. Kết quả thí nghiệm cho thấy các cytokine gây viêm chính, bao gồm interleukin-1β (IL-1β), IL-6 và yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α), cho thấy sự giảm đáng kể sau 2 tuần sử dụng Fucoidan liên tục. . Nhưng điểm chất lượng cuộc sống, bao gồm cả sự mệt mỏi, không thay đổi đáng kể trong thời gian nghiên cứu [ 79 ]. Shreya và cộng sự. đã nghiên cứu tác dụng của Fucoidan chiết xuất từ Undaria pinnatifida đối với dược động học của hai liệu pháp hormone được sử dụng phổ biến là letrozole và tamoxifen ở bệnh nhân ung thư vú. Các bệnh nhân ghi danh đã nhận được 1 g Fucoidan mỗi ngày trong 3 tuần. Kết quả cho thấy nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của các chất chuyển hóa letrozole, tamoxifen và tamoxifen không thay đổi đáng kể sau khi gắn với Fucoidan. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào về độc tính được quan sát trong thời gian này. Những kết quả này chỉ ra rằng hình thức sử dụng và liều lượng Fucoidan có thể được sử dụng đồng thời với letrozole và tamoxifen mà không có nguy cơ tương tác đáng kể [ 80 ]. Fucoidan trọng lượng phân tử thấp (LMWF) là một loại thực phẩm bổ sung được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân ung thư. Hsiang và cộng sự. đã thử nghiệm hiệu quả của LMF như một liệu pháp bổ sung cho thuốc hóa trị và thuốc nhắm mục tiêu ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. Họ đã trải qua một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát kéo dài tới 6 tháng với tổng số 54 bệnh nhân. Trong nhóm thử nghiệm, 28 trường hợp dùng 4 g Fucoidan mỗi ngày và ở nhóm đối chứng, 26 trường hợp dùng 4 g cellulose mỗi ngày. Theo kết quả, có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) giữa nhóm thử nghiệm và nhóm đối chứng, lần lượt là 92,8% và 69,2%. Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, đây là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đánh giá hiệu quả của LMWF như một phương pháp điều trị bổ sung ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC). Kết quả đã chứng minh rằng LMWF kết hợp với các thuốc nhắm mục tiêu hóa trị liệu có thể cải thiện phần lớn DCR [ 81 ].
Tác dụng phụ của Fucoidan
Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu về tác dụng phụ của Fucoidan. Một thí nghiệm in vivo sử dụng chuột SD ở Hàn Quốc đã thử nghiệm độc tính của Fucoidan đường uống. Chuột dùng Fucoidan 150–1350 mg/Kg mỗi ngày trong 28 ngày. Kết quả thí nghiệm cho thấy không có sự bất thường rõ ràng về các dấu hiệu sinh tồn của chuột và chỉ có nồng độ nitơ urê huyết thanh của chuột cái là tăng lên. Ngoài ra, chuột dùng Fucoidan 1350 mg/Kg cho thấy trọng lượng gan giảm tương đối. Nói chung, những phát hiện này cho thấy Fucoidan không có tác dụng độc hại rõ ràng theo mô hình cho ăn này [ 82 ]. Chung và cộng sự. đã chứng minh tác dụng độc hại tiềm tàng của Fucoidan in vitro và in vivo. Trong các thử nghiệm của Ames, Fucoidan ở nồng độ 500 μl mỗi đĩa không cho thấy tác dụng đáng kể trong việc tạo ra sự sinh sản của khuẩn lạc. Tuy nhiên, trọng lượng tuyến giáp của chuột tăng đáng kể sau khi dùng 2000 mg/Kg Fucoidan hàng ngày. Kết quả thử nghiệm chuyển hóa ALT và lipid của chuột cũng cho thấy sự thay đổi đáng kể. Các kết quả trên cho thấy Fucoidan có thể gây độc cho gan [ 37 ]. Trong một nghiên cứu lâm sàng, 4 trong số 17 bệnh nhân dùng 6 g Fucoidan mỗi ngày có triệu chứng tiêu chảy và tình trạng này có thể thuyên giảm đáng kể sau khi ngừng sử dụng Fucoidan [ 39 ]. Tuy nhiên, do thiếu nghiên cứu liên quan nên vẫn chưa thể đánh giá chính xác tác dụng phụ của Fucoidan.
Kết luận
Hiện nay, các nhà khoa học đã chứng minh tác dụng chống khối u của Fucoidan, bao gồm ức chế sự phát triển, di căn, hình thành mạch và gây ra apoptosis của các tế bào khối u khác nhau trong ống nghiệm và in vivo [ 19 , 40 – 42 ]. Hơn nữa, Fucoidan, như một phân tử điều hòa miễn dịch, làm giảm tác dụng phụ khi dùng thuốc hóa trị và xạ trị [ 44 ]. Tóm lại, Fucoidan có tiềm năng rất lớn trong việc điều trị ung thư. Tuy nhiên, do thiếu nghiên cứu về tương tác dược động học tiềm ẩn giữa Fucoidan và thuốc điều trị khối u truyền thống nên có rất ít dữ liệu lâm sàng về Fucoidan. Trong tương lai, nhiều nghiên cứu sẽ được tiến hành để khám phá cơ chế và chức năng của nó trong điều trị ung thư. Cần có nhiều thử nghiệm kiểm soát mù đa trung tâm và quy mô lớn hơn để xác định hiệu quả của việc hỗ trợ Fucoidan cho bệnh nhân ung thư, đặc biệt là ở bệnh nhân hóa trị. Trong tương lai, Fucoidan có thể trở thành một loại thuốc hỗ trợ hoặc trị liệu chống ung thư thuận lợi và tự nhiên, mở ra một hướng mới cho sự phát triển của các loại thuốc chống ung thư mới.
Sự nhìn nhận
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới tất cả những người đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn này. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới người hướng dẫn của tôi, Giáo sư Tian Zibin. Tôi đánh giá cao sự động viên, kiên nhẫn và hướng dẫn chuyên môn của anh ấy trong quá trình tôi viết luận văn.
Các từ viết tắt
| FUC | Fucoidan |
| PARP | Poly(ADP-ribose) polymerase |
| VEGF | Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu |
| VEGF165 | Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 165 |
| số Pi | Propidium iodua |
| EMT | Chuyển từ biểu mô sang trung mô |
| TGFβ | Biến đổi yếu tố tăng trưởng β |
| TGFR | Biến đổi thụ thể của yếu tố tăng trưởng β (TGFβ) |
| ROS | Các loại oxy phản ứng |
| miR-29b | MicroRNA-29b |
| TGF | Yếu tố tăng trưởng chuyển |
| NDRG-1 | Gen điều hòa hạ lưu N-myc 1 |
| CAP43 | Protein liên kết canxi 43 |
| VMP-1 | Protein màng không bào 1 |
| MMP | Tiềm năng màng ty thể |
| BẢN ĐỒ | Protein kinase hoạt hóa bằng Mitogen |
| APL | Bệnh bạch cầu cấp tính |
| AP-1 | Protein hoạt hóa-1 |
| hTERT | Phiên mã ngược telomase của con người |
| Sp1 | Kích thích protein 1 |
| LMWF | Fucoidan trọng lượng phân tử thấp |
| DCR | Tỷ lệ kiểm soát dịch bệnh |
Tác giả đóng góp
YL và ZT đã thiết kế nghiên cứu, thực hiện nghiên cứu, phân tích dữ liệu và viết bài báo. Tất cả các tác giả đều đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng.