抽象的な

肌の老化

人間の皮膚の老化は複雑な生物学的プロセスであり、まだ完全には解明されていません。これは、生物学的に独立した 2 つのプロセスの結果です。1 つ目は内因性または生得性の老化で、これは予防できないプロセスであり、すべての内臓に影響を及ぼすのと同じパターンで皮膚に影響を及ぼします^{。2 つ}目は外因性の老化で、主に紫外線 (UV) 照射などの外部要因にさらされることによって生じ、光老化とも呼ばれます。1 内因性の皮膚の老化は、加齢とともに起こるホルモンの変化の影響を受けます。2 たとえば、20 代半ばから性ホルモンの産生が徐々に減少し、更年期に伴うエストロゲンとプロゲステロンの減少が起こります。エストロゲンとアンドロゲンの欠乏により、コラーゲンの劣化、乾燥、弾力性の低下、表皮の萎縮、皮膚のしわが生じることはよく知られています^。3

内因性および外因性の皮膚老化はそれぞれ異なるプロセスですが、分子メカニズムには共通点があります。たとえば、酸化細胞代謝から生じる活性酸素種 (ROS) は、両方のプロセスで主要な役割を果たします^。4外因性または内因性の皮膚老化における ROS は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) を介して転写因子 c-Jun を誘導し、マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP)-1、MMP-3、および MMP-9 の過剰発現とプロコラーゲン-1 の発現の阻害を引き起こします^。5したがって、分解コラーゲンのレベルの上昇とコラーゲン合成の減少は、内因性老化および光老化した皮膚で発生する病理です。

皮膚の老化は、皮膚の水分量の減少とも関連しています。皮膚の^水分量に関係する主要な分子は、ヒアルロン酸 (HA) であり、水分子と結合して保持する独自の能力を持つグリコサミノグリカン (GAG) です。6 HA は細胞外マトリックス (ECM) 分子に属します。過去数十年にわたり、皮膚の成分は十分に特徴付けられてきました。当初、ほとんどの研究は、表皮、真皮、その下の皮下組織など、皮膚層を構成する細胞に焦点を当てていました。最近では、細胞間にある ECM 分子が、建設的なフレームワークを提供することに加えて、細胞機能に大きな影響を与えることが認識されています。これらの ECM 分子は、光学顕微鏡では非晶質に見えますが、主に GAG、プロテオグリカン、成長因子、コラーゲンなどの構造タンパク質で構成される高度に組織化された構造を形成します。しかし、皮膚 ECM の主成分は HA です。

最近のレビューでは、血管新生、 ⁷活性酸素種、 ⁸軟骨細胞、 ⁹癌、 ^{10 、 11}肺損傷、 ^{12 、 13}免疫調節^{14 、 15}および皮膚¹⁶における HA の役割への関与について説明されています。 このレビューでは、HA の生物学と機能に関する最近の知識を簡単に紹介し、皮膚の老化への関与に焦点を当てています。

ヒアルロン酸

HAの生合成

HA は、HA 合成酵素 (HAS) と呼ばれる特定の酵素によって合成されます。これらは膜結合酵素で、細胞膜の内側表面で HA を合成し⁶⁴ 、その後 HA は細孔のような構造を通って細胞外空間に押し出されます^{24 、 65}哺乳類酵素には HAS -1、-2、-3 の 3 つがあり、それぞれ異なる酵素特性を示し、さまざまな長さの HA 鎖を合成します^{66 - 68}

HAの分解

HA は動的ターンオーバー速度を持っています。HA の半減期は血液中で 3 ～ 5 分、皮膚中では 1 日未満、軟骨中では 1 ～ 3 週間です。69 ^{- 71} HA は、ヒアルロニダーゼ (HYAL) によって、HA 中の N-アセチル-D-グルコサミンと D-グルクロン酸残基間のヘキソサミニド β (1-4) 結合が加水分解され、様々なサイズの断片に分解されます。ヒトでは、これ^までに 6 つの HYAL が特定されています: HYAL-1、-2、-3、-4、PH-20、および^HYALP1。72 HYAL 酵素ファミリーは、ごく最近までほとんど注目されていませんでした^{73 、 74} 。これは、これらの酵素が極めて低濃度で存在し、活性が高くて不安定なため、精製、特性評価、および測定が困難であるためです^。16新しい手順により、現在では HYAL の分離と特性評価が可能になっています。 ^{75 , 76} HYAL-1 は血清中の主要な HYAL です。77 HYAL-1 ^遺伝子の変異は、HYAL 欠乏症およびムコ多糖症 IX 型と関連しています。78 ^HYAL -2 は、血漿 HYAL-1 と比較して非常に低い活性を持ち、特に高分子量の HA を加水分解して約 20 kDa の HA フラグメントを生成し、これが PH-20 によってさらに小さなオリゴ糖に分解されます。79 ^HYAL -3 は主に骨髄と精巣で発現しますが、 ⁷⁴ヒトの肺など他の臓器でも^発現します。37 ^{, 38} HA の分解における HYAL-3 の役割は明らかではなく、HYAL-1 の活性を高めることで HA の分解に寄与している可能性が示唆されています^。80

HA は、アスコルビン酸、チオール、第一鉄、第一銅イオンなどの還元剤の存在下では、フリーラジカル機構⁸¹によって非酵素的に分解される可能性があり、このプロセスには分子状酸素の存在が必要です。したがって、HA のフリーラジカル触媒分解を遅らせることができる薬剤は、皮膚の HA の完全性と保湿特性を維持するのに役立つ可能性があります^。16

ヒアルロン酸受容体

ヒアルアドヘリンと呼ばれる、HA に結合するさまざまなタンパク質があり、ECM、細胞表面、細胞質、核に広く分布しています^。15細胞表面に HA を付着させるものは、HA 受容体を構成します。これらの受容体の中で最も顕著なのは、膜貫通糖タンパク質「分化クラスター 44」(CD44) で、これはさまざまなエクソン発現を持つ単一遺伝子の産物である多くのアイソフォームで存在します^{。82 - 84} CD44 は、赤血球を除くほぼすべての細胞に存在し、細胞接着、移動、リンパ球の活性化とホーミング、および癌の転移を制御します。

HA 媒介運動性受容体 (RHAMM) は、HA のもう^一つの主要な受容体であり、さまざまなアイソフォームで発現しています^{。85 - 87} RHAMM は、内皮細胞⁸⁸やヒトの肺動脈³⁷および気道の平滑筋細胞 38 など、多くの細胞型で機能的な受容体です。HA と RHAMM の相互作用は、シグナル伝達イベントと細胞骨格との相互作用の複雑なネットワークによって、細胞の成長と移動を制御します^。89細胞運動性の強力な刺激因子であるトランスフォーミング成長因子 (TGF)-β1 は、RHAMM と HA の合成と発現を引き起こし、運動を開始します^。90

皮膚のヒアルロン酸

ビオチン化 HA 結合ペプチド⁹¹の使用により、間葉系起源の細胞だけが HA を合成できるだけでなく、皮膚の真皮部分と表皮における HA の組織局在が可能になることが明らかになりました^{。26 、 92 - 94}この技術により、表皮、主に上部有棘層と顆粒層の ECM 内の HA を視覚化できましたが、基底層では HA は主に細胞内にあります^。26

皮膚のバリア機能は、加水分解酵素を含む変性リソソームであると考えられているラメラ小体に部分的に起因しています。ラメラ小体は成熟したケラチノサイトの細胞膜と融合し、プロトンポンプを介して酸性化し、極性脂質を部分的に中性脂質に変換する能力があります。表皮を通じた水性物質の拡散は、顆粒層のケラチノサイトによって合成されたこれらの脂質によってブロックされます。この境界効果は、HA染色のレベルに対応します。この層の下のHAが豊富な領域は、水分が豊富な真皮から水を得ることができますが、そこに含まれる水は脂質が豊富な顆粒層を超えて浸透することはできません。皮膚の水分補給は、真皮と表皮の重要な領域のHA結合水に大きく依存しますが、水分補給の維持は基本的に顆粒層に依存します。火傷患者における顆粒層の広範な喪失は、脱水による深刻な臨床的問題を引き起こす可能性がある^。16

前述のように、皮膚の HA は全身の HA の 50% の大部分を占めます。30 真皮の HA 含有量は表皮よりも大幅に高く、乳頭真皮^は網状真皮よりも HA レベルがはるかに高くなっています^。92真皮の HA はリンパ系および血管系と連続しています。真皮の HA は水分バランス、浸透圧、イオンの流れを調節し、ふるいとして機能して特定の分子を排除し、細胞表面の細胞外ドメインを強化し、静電相互作用によって皮膚構造を安定化します。16 瘢痕のない胎児組織の修復中に^高レベルの HA が合成され、HA が長期間存在することで、このような瘢痕のない組織の修復が保証されます。95 ^{- 97}真皮線維芽細胞は真皮 HA の合成機構を提供し、皮膚の水分^補給を強化するための薬理学的試みのターゲットとなる必要があります。残念なことに、外因性のHAは真皮から除去され、急速に分解されます^。70

ヒアルロン酸と肌の老化

老化した皮膚で観察される最も劇的な組織化学的変化は、真皮にはまだHAが存在しているのに、表皮のHAが著しく消失することです^。92加齢とともにHAの恒常性がこのように変化する理由は不明です。前述のように、表皮のHAの合成^は真皮の影響を受け、真皮のHAの合成とは別に制御されています。16 ^{、 98}加齢の結果として皮膚のHAポリマーのサイズが徐々に縮小することも報告されています^。109そのため、表皮は水分子を結合して保持する主要な分子を失い、皮膚の水分が失われます。真皮では、加齢に伴う主な変化は、HAと組織構造との親和性が高まり、同時にHAの抽出性が低下することです。これは、コラーゲンの進行性の架橋と、加齢に伴うコラーゲンの抽出性の着実な低下に似ています。 ¹⁶上記の加齢に伴う現象はすべて、老化した皮膚の特徴である明らかな脱水、萎縮、弾力性の低下につながります。

皮膚の早期老化は^、紫外線への繰り返しの長期曝露の結果です。110 ^{, 111}顔面皮膚老化の約 80% は紫外線曝露に起因します。112 ^紫外線による損傷は、最初は軽度の創傷治癒を引き起こし、最初は真皮の HA の増加と関連しています。ヌードマウスにわずか 5 分間の紫外線曝露を行っただけで HA の沈着が促進されたことから、紫外線による皮膚損傷は極めて急速な現象であることがわかります^。16紫外線曝露後の皮膚の初期の赤みは、HA 沈着の促進とヒスタミン放出によって引き起こされる軽度の浮腫反応によるものと考えられます。紫外線への繰り返しの長期曝露は、最終的に、皮膚に弾力性と柔軟性を与える通常の I 型と III 型のコラーゲン混合物ではなく、瘢痕状の I 型コラーゲンの沈着を伴う典型的な創傷治癒反応をシミュレートします^。16

皮膚では、光老化により、瘢痕や創傷治癒反応で見られるものと比較して異常な GAG 含有量と分布が生じ、HA が減少し、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのレベルが上昇します。111 真皮線維芽細胞では、HA 合成のこの低下は^{コラーゲン}断片によるもので、これ^がα _v β ₃インテグリンを活性化し、Rho キナーゼシグナル伝達とリン酸化 ERK の核移行を阻害し、HAS-2 発現の低下をもたらします。113 私たちは最近、光老化と自然老化を区別する生化学的変化のいくつかを解明しました。同じ患者から採取した、光に曝露した皮膚と光保護した皮膚の組織標本を使用して、光に曝露した皮膚では光保護した皮膚と比較して低分子量の HA の発現が有意に増加することを示しました。さらに、光に曝露した皮膚では、光保護された皮膚と比較して、HA 受容体 CD44 および RHAMM の発現が有意に低下していた。これらの知見は、光に曝露した皮膚、したがって外因性皮膚老化は、HA の明確な恒常性によって特徴付けられることを示す。29 また、成人および若年患者の光保護された皮膚組織標本を評価し、 ^内因性皮膚老化は、HA 含有量の有意な減少および HAS-1、HAS-2、CD44、および RHAMM のダウンレギュレーションと関連していることを観察した^。28光保護された皮膚についても、男女ともに HA、HAS-2、および CD44 について同様の結果が報告されている^。114

結論

入手可能なデータは、HA の恒常性が内因性皮膚老化において、外因性皮膚老化とはまったく異なる特徴を示すことを示唆しています。皮膚層における HA の代謝および HA と他の皮膚成分との相互作用を理解するには、さらなる洞察が必要です。このような情報は、皮膚の水分を合理的に調節する能力を促進し、現在の薬剤の改良や皮膚老化に対する新しい治療法の開発に貢献する可能性があります。

用語集

潜在的な利益相反の開示

潜在的な利益相反は開示されませんでした。

脚注

記事情報